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競爭對手完成入組！美敦力十年這一“劍”如何出鞘？

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2022-04-20

2022-04-20

來源：器械之家，未經授權不得轉載，且24小時后方可轉載。

腎動脈去神經消融，對于大多數人來說是一個比較陌生的詞匯，但它卻能較好的治療頑固性高血壓；不過其消融設備的研發(fā)之路卻充滿了坎坷。

近期該領域迎來重大喜訊，有兩家企業(yè)先后完成臨床試驗入組，其中一家是國內的魅麗緯葉，3月24日，魅麗緯葉RDN多中心、隨機、平行對照注冊臨床試驗完成臨床試驗入組。

另外一家企業(yè)是國外的ReCor Medical，當地時間3月29日ReCor Medical 宣布其腎動脈去神經消融產品Radiance-II 試驗結果將與該公司先前發(fā)布的 Radiance-HTN Solo 和 Trio 研究數據相結合，將向 FDA 提交上市前申請美國市場認可。

值得一提的是美敦力已在該領域起起伏伏十多年，可以說是見證了這個領域的歷史，從加入到放棄、到重啟，再推遲……

據國外分析師分析，目前大多投資者已經放棄該研究項目，那么美敦力堅定看好的Symplicity Spyral導管系統(tǒng)何時能交差？

腎動脈消融為什么能治療高血壓

交感神經和副交感神經共同組成人體自主神經系統(tǒng)，在正常情況下，功能相反的二者處于相互平衡制約中。當機體處于緊張活動狀態(tài)時，交感神經活動起著主要作用。

原理上交感神經興奮使心臟血液泵出量增加，皮膚及內臟血管收縮，其結果是血壓增高。研究表明慢性腎交感神經張力增高是原發(fā)性高血壓的重要發(fā)病機制，測定原發(fā)性高血壓病人的腎去甲腎上腺素溢出發(fā)現(xiàn)其水平要高出正常血壓人群的2-3倍。因此，抑制腎交感神經活性是治療高血壓的有效途徑。

20世紀40年代時，高血壓治療藥物選擇很有限，許多病人的血壓難以控制，醫(yī)生曾采用外科手術方式切除內臟交感神經節(jié)，這一療法對于血壓控制和降低高血壓相關的死亡確實有效。

雖然后來這種手術方式因為有嚴重的副作用被舍棄，但它激發(fā)了后人對消除交感神經技術的探索。鑒于腎臟在血壓控制中的重要地位，研究者于上世紀70年代開始在大鼠、豬、兔、狗等動物體內進行多種高血壓模型的去腎交感神經試驗，證實了去腎交感神經治療可以顯著降低血壓。這種局部有限度地消除交感神經極大地提高了治療的安全性。

競爭對手相繼完成入組

腎動脈交感神經射頻消融術（RDN）作為一種治療高血壓的革新微創(chuàng)療法，通過射頻能量對分布于腎動脈外的交感神經進行消融，在一定程度上阻斷大腦與交感神經之間的信號傳導，從而降低高血壓患者過于活躍的交感神經興奮性，可以實現(xiàn)一次微創(chuàng)手術達到長期降壓的效果。

近期，器械之家得知腎動脈去神經消融領域有倆家企業(yè)相繼完成臨床試驗入組。3月24日，魅麗緯葉RDN多中心、隨機、平行對照注冊臨床試驗完成臨床試驗入組。

魅麗緯葉網籃狀六電極

該臨床試驗采用“Sham 假手術組”設計、設置嚴格的入排標準和標準用藥規(guī)范，使用尿質譜對數十種降壓藥進行檢測，以確保方案規(guī)定降壓藥物的使用依從性和研究的真實性，同時將血壓下降作為唯一主要終點評價，排除了其它干擾因素大且不真實的復合評價指標。主要研究者由北京安貞醫(yī)院周玉杰副院長擔任，在 25 家醫(yī)院展開，臨床試驗入組患者204例。

2022年3月29日ReCor Medical宣布，它完成了腎動脈去神經消融產品 (uRDN) 系統(tǒng)的 Radiance-II 關鍵試驗的注冊。

Paradise uRDN 系統(tǒng)的 Radiance-II 試驗將評估該平臺在治療使用零到兩種抗高血壓口服藥物的患者中不受控制的高血壓。該公司表示，三年多來，六個國家的 50 多個研究中心已招募了 1,000 多名研究對象，其中 200 多名患者隨機接受 uRDN 或假手術。

目前Radiance-II 試驗結果將與該公司先前發(fā)布的 Radiance-HTN Solo 和 Trio 研究數據相結合，將向 FDA 提交上市前申請美國市場認可。

10年起伏美敦力何時能交差？

2009年，有醫(yī)生嘗試了通過微創(chuàng)的經皮導管實現(xiàn)腎動脈去交感神經射頻消融術，開啟了微創(chuàng)治療頑固性高血壓的時代，該賽道也迎來了諸多企業(yè)布局。

2010年美敦力以8億美元收購Ardian公司，正式進入腎動脈消融市場。研究幾年后，美敦力于2013年年底公布了其臨床試驗數據。

其主導的SYMPLICITY HTN-3產品的臨床數據顯示，臨床試驗招募了535名頑固性高血壓患者，它們的收縮壓為160 mmHg甚至更高，有三分之二的患者接受了腎動脈射頻消融手術，而有三分之一的患者作為對照組，接受了假手術。兩組均接受最高耐受劑量的三種或三種以上降壓藥（包括利尿劑）的治療方案。

臨床結果顯示，手術組的患者收縮壓下降了14 mmHg，而假手術患者的收縮壓下降了12 mmHg，腎動脈射頻消融對于頑固性高血壓的治療療效受到了質疑。

2014年美敦力暫停研究

并未達到顯著療效預期，由此重創(chuàng)了整個行業(yè)的信心，美敦力也宣布暫停該研究項目，隨后諸多行業(yè)巨頭宣布放棄該賽道，包括波科、強生等；行業(yè)也在2014年迎來寒冬。

2015年重啟

然而就在諸多企業(yè)放棄之后，美敦力于2015年重啟研究，開展了SPYRAL HTN-OFF MED的新一輪臨床試驗；并總結了之前產品的不足之處。

造成手術未到達臨床終點有著諸多要素，其中的關鍵包括術后的臨床控制不佳，醫(yī)生的操作熟練度不高、消融點的減少與不徹底、單一/未優(yōu)化的消融器械等。

此后，美敦力堅定認為，腎動脈去神經消融背后的基礎科學是強大的，并且認為難治性高血壓的市場潛力十分巨大。

2020年，美敦力公布HTN-OFF MED Pivotal的試驗結果，術后3月，與假手術組相比，RDN組的24h平均動態(tài)收縮壓和診室收縮壓分別下降4mm/Hg和3.1mm/Hg。

此外，試驗結果還反應出，RDN的降壓效果是24小時有效的，尤其半夜至凌晨心腦血管事件高發(fā)的時段，避免了藥物起效慢，血藥濃度存在波峰波谷的不足，降低了臨床不良事件的風險。該研究結果證明了RDN可穩(wěn)定降低患者的血壓，且在３個月時具有顯著的臨床意義。

2020年獲得FDA“突破性設備”認定

2020年，美敦力的Symplicity Spyral ? 腎臟去神經系統(tǒng)的“也終于獲得FDA“突破性設備”認定。但在2021年10月美敦力并未得到提前結束潛在高血壓治療所需的積極結果后，不得不將其Spyral HTN-ON MED 試驗延續(xù)到今年。

已于國內完成首例臨床

2021年4月16日，博鰲超級醫(yī)院在國內首次應用Symplicity Spyral導管系統(tǒng)，順利完成腎動脈交感神經射頻消融術（以下簡稱RDN）的臨床應用，由此實現(xiàn)了我國高血壓治療從“單純藥物治療”到“微創(chuàng)介入治療”的醫(yī)學科技提升。

美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)采用的是經導管射頻消融去腎交感神經術，向活動過度的腎臟神經傳遞能量，調節(jié)血壓。系統(tǒng)由Symplicity Spyral多極腎神經消融導管、Symplicity G3腎神經射頻消融器組成。

何時能交差？

在今年2 月份美敦力第三季度財報電話會議上，首席執(zhí)行官 Geoff Martha 表示，該公司預計將在今年下半年完成對 ON MED 的六個月后續(xù)行動。這是美敦力需要提交 FDA 批準其 Symplicity Spyral 設備的最后一條數據。

曾有國外分析師認為：在 SPYRAL ON MED 試驗的中期數據被證明無定論后，大多數投資者已經放棄了腎動脈去交感神經消融技術 (RDN)。

不意外的是，美敦力管理層堅定看好 RDN，預計完整的 ON MED 數據將在 2022 年下半年公布。

潛在藍海市場

作為一種慢性病，高血壓是心腦血管病最主要的危險因素。在全球范圍內，30歲至79歲患有高血壓的成年人人數從1990年估計的3.31億女性和3.17億男性增至2019年的6.26億女性和6.52億男性。

通過去交感神經來治療高血壓，首先獲益的是頑固性高血壓患者，頑固性高血壓一直是高血壓治療領域的難點。根據WHO的數據，在世界范圍內，有超過10億的高血壓患者，預計這一數字在幾年內將增長到15億。據統(tǒng)計顯示大約5%-10%的高血壓患者存在著藥物抵抗的現(xiàn)象，由此可見，頑固性高血壓患者人群眾多。

據估計全球每年高血壓的直接費用約為4,000億美元，幾乎20％的高血壓患者完全不堅持口服藥物治療，而近一半的人部分不堅持口服藥物治療，這凸顯了對替代療法的需求。

在這樣的背景下，腎動脈去交感神經消融術（RDN）應運而生，也為高血壓治療提供了一種新的選擇。

目前在全球范圍內，已有四家公司的RDN產品獲得FDA“突破性設備”認定，分別是美敦力的Symplicity Spyral、Sonivies的TIVUS、ReCor Medical的Paradise及國內企業(yè)魅麗緯葉的網籃狀六電極系統(tǒng)，除此之外還有很多在研產品，下面我們簡單羅列一下。

美敦力

Symplicity Spyral系統(tǒng)包括一個Spyral 多電極去腎神經導管和G3? 去腎神經射頻發(fā)生器。向活動過度的腎臟神經傳遞能量，調節(jié)血壓，用于不愿服藥或藥物耐受的高血壓患者。

該產品先是在2017年就通過了NMPA的創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查，后于2020年獲得了FDA突破性器械認定；有望2023年獲得FDA批準。

美國ReCor Medical

Paradise 腎交感神經超聲消融系統(tǒng)基于導管，利用超聲能量使腎神經失活，用于高血壓藥物治療無效的患者。該產品也同樣獲得了FDA突破性器械認定，并于2020年通過了NMPA的創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查。近日該公司宣布已完成臨床試驗入組。

以色列Sonivies

TIVUS血管內超聲消融系統(tǒng)使用高頻非聚焦超聲消融腎動脈中的神經，這會導致神經活動減少，從而降低血壓。對于頑固性高血壓患者是可利好信息。

TIVUS系統(tǒng)先是獲得肺動脈高壓的FDA IDE批準，之后腎動脈去神經又獲得了FDA 突破性器械認定，公司還在致力于就將適應癥擴大到慢性支氣管炎。

蘇州信邁醫(yī)療

其具有精確標測腎交感神經功能的消融導管和神經刺激射頻消融儀于2015年通過了NMPA的創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查，是國內同類產品中的第一家。

上海魅麗緯葉

公司網狀多電極腎動脈射頻消融導管及射頻發(fā)生器是世界首創(chuàng)6通道，智能反饋控制，適應3-12mm不同直徑血管。值得一提是，魅麗緯葉RDN系統(tǒng)早在2019年12月即獲得了國家創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批，2020年又獲得CE認證，同年年通過了FDA突破性器械認定，算是國產第一家。近日該公司宣布已完成臨床試驗入組。